Первая страница
Наша команда
Контакты
О нас

    Главная страница


Паша кызы ближайшие и отдаленные результаты фототерапии средневолновым ультрафиолетовым излучением 311 нм с учетом изучения иммунного статуса и морфофункционального состояния кожи больных псориазом 14. 01. 10 Кожные и венерические болезни




Скачать 299.23 Kb.
Дата06.07.2017
Размер299.23 Kb.
ТипАвтореферат


На правах рукописи
ТАЛЫБОВА АЛИЯ МАМЕД ПАША кызы

БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

ФОТОТЕРАПИИ СРЕДНЕВОЛНОВЫМ УЛЬТРАФИОЛЕТОВЫМ

ИЗЛУЧЕНИЕМ 311 НМ С УЧЕТОМ ИЗУЧЕНИЯ ИММУННОГО СТАТУСА И МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ

КОЖИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ

14.01.10 – Кожные и венерические болезни




АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук
Москва – 2011

Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства»
Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Владимиров Владимир Владимирович



Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шарова Наталья Михайловна

доктор медицинских наук Пинсон Игорь Яковлевич
Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет


Защита диссертации состоится 30 мая 2011 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.072.10 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «27» апреля 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор И.В.Хамаганова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В связи со значительной распространенностью заболевания, хроническим, зачастую, тяжелым течением, до конца невыясненными этиологией и патогенезом, несовершенством имеющихся методов лечения, проблема псориаза по-прежнему является одной из актуальных в дерматологии (Корсун В.Ф. и соавт., 2007; Мордовцев В.Н. и соавт., 2009; Владимиров В.В., 2010; Sabat R. Et al., 2007; Domm S., Mrowietz U., 2010).

Современные исследования псориаза основываются на изучении, прежде всего, иммунного статуса. Считается, что одним из основных патогенетических звеньев в иммунных изменениях является девиация цитокинового профиля по пути Th 1, Th 17-типа, при этом, наряду с повышением уровня интерлейкинов 1, 2, 6, 7, 8, 12, 17, 21, 23 и гамма-интерферона, одну из ведущих ролей играет повышение уровня фактора некроза опухоли – альфа (Мукушева Л.И. и соавт., 1997; Никулин Н.К. и соавт. 2000; Кочергин Н.Г. и соавт., 2006; Матушевская Ю.И., 2009; Курдина М.И. и соавт., 2010; Lyakh et al., 2008; Yamalkar N. et al., 2009; Monteleone G. et al., 2011).

Выделение ФНОα может быть вызвано в ответ на действие любого повреждающего фактора и выброса медиаторов воспаления: субстанция Р, лейкотриенов, простагландинов и гистамина из тучных клеток, либо в ответ на выход ИЛ-1 из эпидермоцитов. В свою очередь, ФНО стимулирует эндотелиальные клетки к экспрессии семейства адгезивных молекул, а кератиноциты – к синтезу ИЛ-8, потенциального хемоаттрактанта для Т-лимфоцитов и нейтрофилов, что вызывает их миграцию в эпидермис по градиенту ИЛ-8 (Самцов А.В., Косинец В.Н., 1997; Короткий Н.Г. и соавт., 2005; Zheng M. et al., 1998; Ortiz A., Yamauchi P.S., 2006; Tzu J. et al., 2008).

Разрабатывая различные методы лечения, перед исследователями стоит задача, включающая получение высокой эффективности наряду с коррекцией основных патогенетических механизмов. Практически все больные псориазом отмечают благотворное влияние солнца на течение псориаза, что было взято на вооружение учеными, и в семидесятых годах прошлого столетия был предложен новый метод ПУВА, основанный на сочетанном применении фотосенсибилизаторов (8-метоксипсоралена) и длинноволновых лучей (УФА). С внедрением фотохимиотерапии был совершен прорыв в лечении псориаза, однако сразу же, наряду с констатацией высокой терапевтической эффективности данного метода, стали появляться работы о серьезных побочных явлениях, прежде всего, раке кожи (Молочков В.А., Кунцевич Ж.С., 2003; Олисова О.Ю. и соавт., 2008; Stern R., 1990, 1992 ; Nadi L. et al., 2010).

В последнее время появились работы об эффективности фототерапии 308 нм эксимерным лазером (Пинсон И.Я., 2006; Василевская Е.А., 2007; Spann C.T. et al., 2001; Feldman S.R. et al., 2002; Novak Z. et al., 2002; Gerber W. et al., 2009), но, несмотря на высокую терапевтическую эффективность этого метода, применение его в России существенно ограничено из-за отсутствия установок для проведения достаточно дорогостоящего лечения. Кроме того, обычно такое лечение проводится пациентам с ограниченными формами псориаза.

В конце 80-х годов ХХ столетия компанией Philips (Голландия) были созданы УФ-лампы ТL-01, максимум излучения которых приходится на длину волны 311 нм, что позволило в дальнейшем называть их средневолновыми УФ-лучами узкого спектра 311 нм (Narrow-band UVB 311 nm). Научные работы последних лет показали, что узкополосная фототерапия УФБ-лучами спектра 311 нм обладает более высокой терапевтической эффективностью по сравнению с широковолновой СФТ при минимальной эритемности и сопоставима по результатам лечения с ПУВА-терапией (Бутарева М.М, 2006; Владимиров В.В. и соавт., 2009; Wainwright N.J. et al., 1998; Walters I.B. et al., 1999; Gupta G. et al., 2005; Backer J.N. et al., 2009).

Данные о механизме действия УФБ-излучения 311 нм противоречивы, особенно об иммуносупрессивном влиянии этого метода, однако многие авторы считают, что основной механизм разрешения псориатических бляшек под воздействием узковолнового УФБ-излучения заключается в индукции им Т-клеточного апоптоза (Wrone-Smith T., Nickoloff B.J., 1996; Weber T., 2007). В доступной литературе имеются единичные работы по изучению действия и эффективности фототерапии 311 нм у больных псориазом, которые носят противоречивый характер, поэтому необходимо дальнейшее изучение механизма действия этого метода, его безопасности и эффективности.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилась оценка влияния фототерапии средневолновым излучением 311 нм на морфологические изменения кожи при псориазе и на иммунологические нарушения, а также эффективности и безопасности этого метода лечения.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:



  1. изучить терапевтическую эффективность методик 3-х и 4-х разового облучения в неделю УФБ излучения узкого спектра 311 нм у больных псориазом;

  2. проследить за отдаленными результатами лечения на основании катамнестического наблюдения пациентов в течение 2-х лет;

  3. показать безопасность данного метода лечения на основании клинических и лабораторных данных;

  4. проанализировать динамику показателей иммунного статуса, в том числе цитокинового профиля, у больных псориазом при фототерапии УФБ-лучами 311 нм;

  5. изучить влияние фототерапии средневолновым излучением 311 нм на характер морфологических изменений в коже больных псориазом при помощи ультразвукового сканирования очагов поражения.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка клинической эффективности и безопасности фототерапии 311 нм у больных вульгарным псориазом, в процессе лечения прослежены гематологические и биохимические показатели крови, морфологические изменения в коже. Показано системное иммунокорригирующее влияние ультрафиолетовых лучей узкого спектра на иммунологические показатели. Фототерапия 311 нм способствует восстановлению нормальной морфологической структуры кожи больных псориазом, под ее действием изменяется эхоплотность структур эпидермиса и дермы, что подтверждается визуализацией ультраструктурных изменений и количественными показателями толщины эпидермиса и объема воспалительного инфильтрата при морфометрических исследованиях кожи. Подтверждена безопасность фототерапии УФБ 311 нм, которая не оказывает негативного влияния на гематологические и биохимические показатели у больных псориазом.


Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Фототерапия узким спектром 311 нм является высоко эффективным и безопасным методом лечения вульгарного псориаза различной степени тяжести и стадии течения заболевания.

  2. Фототерапия узким спектром 311 нм оказывает нормализующее влияние на показатели иммунного статуса больных вульгарным псориазом.

  3. Фототерапия узким спектром 311 нм приводит к положительным ультраструктурным изменениям в очагах поражения при псориазе, выявленных при ультразвуковом дермасканировании.

Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение.

Результаты работы внедрены в практику Института псориаза клиники кожных и венерических болезней при кафедре лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, МСЧ № 7 ФМБА.



Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на Научно-практической конференции «Социально-значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика» (Москва, 2009); Междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматологии, андрологии, акушерстве и гинекологии» (Москва, 2009), на II Всероссийской научно-практической конференции ФМБА «Актуальные вопросы дерматологии и урогенитальной патологии», г. Москва, 2010 г. и научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии ФГОУ «Института повышения квалификации» ФМБА (Москва, 2010).

Апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции Института псориаза, кафедры дерматовенерологии ФГОУ «Института повышения квалификации» Федерального медико-биологического агентства и кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета Первого МГМУ им..



Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, двух глав собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 106 отечественных и 118 иностранных источников. Работа иллюстрирована 6 рисунками, 26 таблицами и 9 фотографиями.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Основой настоящей работы явилось динамическое клинико-лабораторное обследование 70 больных вульгарным псориазом (основная группа) и 30 больных вульгарным псориазом (контрольная группа), находившихся на амбулаторном лечении в Институте псориаза г. Москвы с 2008 по 2010 гг.

Клиническое обследование пациентов включало углубленное изучение жалоб, анамнеза заболевания с выяснением триггерных факторов, анамнеза жизни (наследственность, профессиональные вредности, перенесенные заболевания, вредные привычки), общего и дерматологического статуса, определение индексов PASI и ДИКЖ. Всем больным проводилось клинико-лабораторное обследование, включающее клинические анализы крови, мочи, биохимические анализы сыворотки крови, определение клеточного и гуморального иммунитета с определением уровней цитокинов в сыворотке крови, а также ультразвуковое дермасканирование очагов пcopиаза. Все больные были консультированы терапевтом, эндокринологом, окулистом для исключения противопоказаний для проведения процедур терапии УФБ-лучами 311 нм.

В связи с поставленными задачами нами было проведено открытое рандомизированное контролируемое исследование. В исследовании принимали участие дееспособные больные старше 18 лет с вульгарным псориазом в прогрессирующей и стационарной стадии с площадью поражения кожи более 50%.

Основная группа из 70 больных получала узкополосную фототерапию средневолновым излучением 311 нм. В свою очередь эти больные были разделены на 2 группы: 1-ая группа (34 больных) получала фототерапию 311 нм по методике 3-х разового облучения в неделю; 2-ая группа (36 больных) получала 4-х разовое облучение в неделю.

В контрольную группу вошли 30 больных, получавших широкополосную фототерапию средневолновым излучением (280-320 нм).

Все пациенты основной группы находились в возрасте от 23 до 65 лет. Среди них были 41 (58,6%) мужчина и 29 (41,4%) женщин (См.:табл.1). Мужчин почти в 1,4 раза было больше, чем женщин, и в основном это были молодые люди и лица среднего возраста. Давность заболевания на момент первоначального обращения составила от 2 до 21 года. У большинства больных (62,8%) давность заболевания составила от 2 до 10 лет.

Прогрессирующая стадия была у 20 (28,6%) больных и стационарная – у 50 (71,4%) больных. У 56 (80%) больных отмечалась зимняя форма псориаза, у 14 (20%) – смешанная форма. У всех пациентов высыпания носили распространенный характер.

В контрольной группе из 30 больных в возрасте от 21 до 59 лет было 18 (60%) мужчин и 12 (40%) женщин, т.е. мужчин было в 1,5 раза больше. Давность заболевания составила от одного года до 16 лет. У всех 30 больных вульгарным псориазом была диагностирована стационарная стадия, зимняя форма.

Сопутствующие заболевания отмечались у большинства больных.



В нашем исследовании большое внимание уделялось изучению факторов, провоцирующих появление первых признаков псориаза и его рецидивов (См.: табл. 2).

Таблица 1. Сопутствующие заболевания у больных псориазом

Нозология

Основная группа (n=70)

Контрольная

uруппа (n=30)

Хронический гастрит

11

4

Хронический холецистит

6

2

Язвенная болезнь желудка и 12- п. кишки

5

-

Желчекаменная болезнь

3

-

Хронический пиелонефрит

3

-

Хронический тонзиллит

6

2

Хронический бронхит

2

1

Гипертоническая болезнь

2

1

Сахарный диабет

-

1

Варикозное расширение вен

2

-

Другая патология

10

8


Таблица 2. Факторы, провоцирующие начало псориаза и его рецидивы

Провоцирующий фактор


Число больных (абс. и %)

Стресс

22

Инфекция

13

Прием лекарственных препаратов

2

Переохлаждение

3

Злоупотребление алкоголем

5

Травмирование кожи

3

Другие факторы

3

Неизвестный фактор

18

У 80% больных псориаз протекал с частыми рецидивами, иногда ежегодно. Подавляющее большинство больных в прошлом применяли различные методы лечения, в том числе метотрексат, циклоспорин А, системные ретиноиды, системные кортикостероиды (дипроспан), ПУВА-терапию, широковолновую, средневолновую фототерапию (селективная фототерапия), плазмаферез, климатотерапию.



Дерматологические индексы. Индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index) определяли по площaди порaженной поверхности тела и интенсивности основных симптомов псориаза (Fredriksson T., Pettersson V., 1978). Вырaженность кожных проявлений оценивaлась по трем показателям – эритемы (покраснения), инфильтрации и шелушения и выражалась по балльной системе до и после лечения.

Критерием клинической эффективности назначенного лечения являлось уменьшение показателей индекса PASI.

Для оценки степени негативного влияния кожного заболевания на различные аспекты жизни больного (отношения в семье с родственниками, с друзьями, коллегами по работе, занятия спортом, сексом, социальная активность и т.д.) нами применялся руссифицированный вариант дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) (Кочергин Н.Г., Кочергин С.Н.. 2001). Кроме того, ДИКЖ использовaлся как критерий оценки тяжести состояния больного и как критерий эффективности проводимой терапии. На каждый вопрос больной должен дать один ответ из четырех предложенных, отражающий степень влияния (очень сильно, сильно, не сильно, нет воздействия). Каждый ответ имеет свой индекс, а сумма из 10 индексов и составляет ДИКЖ конкретного больного на данный отрезок времени, находящийся в пределах от 0 до 30.

Лабораторные методы исследования

Гематологические показатели определяли с помощью общеклинических методов исследования на автоанализаторе System Alarm (США).

Биохимические исследования сыворотки крови выполнялись на автоанализаторе «Konelab 30i» (Швейцария).

Для иммунологического исследования использовалась сыворотка крови больных. Забор крови производился двукратно по стандартным методикам 30 пациентам (20 мужчин и 10 женщин) до и после курса лечения.



Уровень цитокинов в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента с использованием наборов Biosourse (Бельгия).

При исследовании цитокинового профиля было изучено содержание следующих цитокинов: провоспалительных цитокинов ИЛ1, ФНОα, стимулирующих воспалительный ответ; противовоспалительных цитокинов – ИЛ 4; иммунорегуляторных цитокинов – ИЛ2, ИФНγ, опосредующих Тh1 тип иммунного ответа, и ИЛ4, опосредующих Тh 2 тип иммунного ответа; ИЛ8 – хемоаттрактанта, стимулирующего миграцию фагоцитов в очаг воспаления.

Методом проточной цитофлуорометрии определяли субпопуляции лимфоцитов, для чего использовали моноклональные антитела (МКАТ) к различным маркерам лимфоцитов и смесь комбинaций МКАТ, меченных флуоресцентной краской FITS к рaзным маркерам лимфоцитов и лейкоцитов: CD3, CD4, CD8.

Гуморальный иммунитет оценивали по концентрации иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM, IgE).

Ультразвуковое исследование кожи

Для оценки изменений морфологии кожи у больных псориазом под воздействием УФБ 311 нм использовался новый неинвазивный метод диагностики – ультразвуковое дермасканирование. Исследование проводилось при помощи медицинского прибора «Dermascan C Ver.3» (Cortex Technology, Дания), предназначенного для исследования кожи in vivo методом ультразвукового (УЗ) сканирования. В работе Dermascan C Ver.3 применяется принцип эхолокации: импульсный генератор (ИГ) посылает высокочастотную последовательность импульсов на пьезокристалл (П), которые путем пьезоэлектрической трансформации преобразуются в ультразвуковую волну (УЗв). Данная система позволяет получить изображение кожи в виде волн (А-режим) или в виде преобразованных цветовых пикселей (В-режим). Ультразвуковое исследование (УЗИ) кожи, проводимое с помощью прибора с частотой 20 мГц позволяет получить изображение тканей участка около 1,5 см глубиной 0,7-0,8 см и визуализировать эпидермис, дерму, подкожно-жировую клетчатку, мышечные волокна и придатки кожи (волосяные фолликулы, железы и т.д.).

Режим А-сканирования позволяет измерить толщину или длину исследуемого участка кожи. Режим В-сканирования позволяет оценить площадь структур различной эхо-плотности. На ультразвуковом снимке гипоэхогенная зона подвергается «заливке» красным цветом с последующим подсчетом цветовых пиксилей.

В нашей работе УЗ оценка состояния кожи производилась до начала терапии при скрининговом обследовании и после завершения курса лечения.



Метод фототерапии 311 нм и характеристика кабины для облучения.

Облучение по методу фототерапии УФБ-лучами 311 нм проводилось 3 – 4 раза в неделю, начальная доза составляла 0,1 Дж/см2 с последующим увеличением при отсутствии эритемы на 0,1-0,2 Дж/см2. Облучение проводилось в кабине для общего облучения («Waldmann UV7001K», Германия). Кабина оснащена люминисцентными лампами, работающими в длинно- и средневолновом диапазоне.

В контрольной группе широкополосную фототерапию средневолновым излучением также проводили в кабине «Waldmann UV7001K» по методике 4-х разового облучения в неделю с начальной дозы 0,05-0,1 Дж/см2 с последующим нарастанием разовой дозы на 0,1 Дж/см2.

При проведении фототерапии из существующих противопоказаний для фототерапии учитывалось наличие в прошлом или в настоящий момент доброкачественных и злокачественных новообразований кожи (кератоакантома, плоскоклеточный и базальноклеточный рак кожи, меланома, диспластические невусы и множественные врожденные пигментные невусы); непереносимость ультрафиолетовых лучей спектров А и В; опухолевые процессы внутренних органов различного генеза, в том числе миома матки и фиброзно-кистозная мастопатия; заболевания глаз (катаракта, поражения сетчатки); заболевания внутренних органов на стадии декомпенсации; болезни щитовидной железы; беременность и период лактации, возраст до 16 лет; гемобластозы; декомпенсированный сахарный диабет; последствия черепно-мозговой травмы.



Методы статистической обработки данных.

Для статистической обработки данных использовались стандартные методы описательной и вариационной статистики, с использованием простого и множественного линейного регрессионного анализа. Значения рассчитывались и представлялись в виде М ± mM , M ±s, P±mP и r±mR , где М – среднее арифметическое, Р – относительные величины, выраженные в процентах (%), r – коэффициент корреляции, m (s) – ошибка репрезентативности (среднее квадратичное отклонение). Равенство генеральных дисперсий в сравниваемых группах оценивалось по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена. Достоверность различий между данными рассчитывалась с помощью t-теста Стьюдента для параметрических величин.

В качестве достоверного критерия различий рассматривался p<0,05. Характер корреляционных связей представляли по рассчитываемому коэффициенту корреляции (направление связи прямая – обратная), сила связи (от 0 до 1): 0 – связь отсутствует; 0 – 0,3 – связь слабая; 0,3 – 0,7 – связь средняя; 0,7 – 1,0 – связь сильная. Статистическая обработка материалов проводилась на PC Intel Pentium 4 2,4 Ghz, в среде Windows XP, с использованием программы MS Exel 2000.

Результаты исследований.

Всем 70 больным вульгарным псориазом основной группы была проведена фототерапия 311 нм в виде монотерапии. По реакции чувствительности кожи на ультрафиолетовое облучение в наше исследование вошли 62 (86,6%) больных с II фототипом и 8 (13,4%) больных с III фототипом. Все пациенты были разделены на две группы: 1-ая группа – трехразовая методика (понедельник, среда, пятница); 2-ая группа – четырехразовая методика (понедельник, вторник, четверг, пятница). Начальные дозы облучения устанавливались без определения МФД и в зависимости от типа кожи составляли у больных с II типом 0,1 Дж/см2 и 0,2 Дж/см2 – у больных с III типом, у которых на воздействие света сразу появляется загар без предварительной эритемы. Разовое увеличение дозы было равномерным и составляло 0,1 Дж/см2, что при достаточной эффективности сводило к минимуму побочные реакции.

В результате лечения у всех больных отмечался выраженный клинический эффект: клиническое излечение было достигнуто у 62 (88,6%%) больных, значительное улучшение – у 6 (8,6%), улучшение – у двух больных (2,8%). Ни в одном наблюдении не наблюдалось ухудшения кожного процесса. При достижении клинического излечения у больных вульгарным псориазом эффективность узкополосной фототерапии 311 нм была выше в 1,2 раза, чем при применении широкополосной фототерапии УФБ-лучами в контрольной группе (См.: табл. 3).

Таблица 3. Результаты фототерапии узкого спектра 311 нм больных псориазом

Показатель


Число больных вульгарным псориазом

Клиническое излечение

Значительное улучшение

Улучшение

Узкополосная фототерапия 311 нм (основная группа)

70

62 (88,6%)

6 (8,6%)

2 (2,8%)

Контрольная группа

30

21 (70%)

5 (16,7%)

4 (13,3%)

В первой группе, получавшей фототерапию по методике 3-х разового облучения в неделю, клиническое излечение из 34 больных наблюдалось у 29 (85,3%), значительное улучшение – у 4 (11,8%) и улучшение – у одного (2,9%).



Таблица 4. Результаты фототерапии УФБ-лучами 311 нм у больных псориазом по методике 3-хразового облучения в неделю

Показатель


Клиническое излечение

PASI≤75% и более

Значительное улучшение

PASI≤74-50%

Улучшение

PASI≤49-25%

Число больных (n=34)

29 (85,3%)

4 (11,8%)

1 (2,9%)

Число процедур

24,62,7

26,33,1

23,72,4

Длительность лечения (недели)

7,41,2

7,10,9

6,90,8

Суммарная доза УФБ (Дж/см2)

30,34,5

28,73,9

27,12,2

Во второй группе из 36 больных клиническое излечение было достигнуто у 33 (91,6%), значительное улучшение – у 2 (5,6%) и улучшение – у одного (2,8%) (табл. 5).



Таблица 5. Результаты фототерапии УФБ-лучами 311 нм у больных псориазом по методике 4-х разового облучения в неделю

Показатель


Клиническое излечение

PASI≤75% и более

Значительное улучшение

PASI≤74-50%

Улучшение

PASI≤49-25%

Число больных (n=36)

33 (91,6%)

2 (5,6%)

1(2,8%)

Число процедур

27,63,1

27,14,2

28,33,7

Длительность лечения (недели)

6,51,5

6,22,1

6,72,5

Суммарная доза УФБ (Дж/см2)

33,34,5

29,94,9

30,22,8

При сравнении этих двух методик было установлено, что эффективность методик была высокой в обеих группах и составляла по результатам клинического излечения соответственно 85,3% и 91,6%. Таким образом, фототерапия УФБ-лучами по методике 4-х разового облучения в неделю при одинаковой эффективности с 3-х разовым облучением имеет меньшую продолжительность по времени (в днях или неделях). Наши данные согласуются с опубликованными результатами зарубежных авторов, свидетельствующими о высокой эффективности фототерапии УФБ-лучами 311 нм (Бутарева М.М, 2006; de Rie M.A. и соавт., 1998; Snellman E. и соавт., 2003; Boztepe G. и соавт., 2006). Однако ранее не проводилось сравнительной эффективности различных методик облучения при фототерапии 311 нм.

Полученные результаты лечения в виде клинического излечения и значительного улучшения подтверждались положительной динамикой объективных показателей уровней клинических индексов PASI и ДИКЖ до и после окончания фототерапии УФБ-лучами 311 нм у всех больных. Такая динамика показателей индексов находилась в полном соответствии с динамикой регрессирования всех клинических проявлений у больных. Существенных различий между показателями дерматологических индексов в 1-й и 2-й группах не отмечалось.

Переносимость фототерапии УФБ-лучами 311 нм была хорошей у всех пациентов. Побочные эффекты от действия ультрафиолетовых лучей сводились к проявлению фотодерматита (у 7,1% б-ных), сухости кожных покровов (у 12,6% б-ных) и зуда (у 11,4% б-ных), которые не требовали прекращения лечения и купировались либо самостоятельно к концу курса лечения, либо при присоединении минимальной коррегирующей терапии. Небольшой процент развития побочных эффектов можно объяснить индивидуальным подбором дозы УФ для каждого больного с учетом его фототипа кожи.

В контрольной группе отмечались такие же побочные эффекты, однако фотодерматит в виде покраснения кожных покровов при широкополосной фототерапии встречался несколько чаще (у 16,7% б-ных), учитывая большую эритемогенную составляющую широкого спектра УФБ-лучей. Вместе с тем, зуд встречался в контрольной группе реже (у 6,7% б-ных).

При определении сроков клинической ремиссии было установлено, что в течение 2 лет она сохранялась у 18 (30%) больных; в течение 1,5 лет – у 33 (55%); в течение 1 года – у 9 (15%) больных. При изучении какой-либо зависимости клинической ремиссии от метода (3-х разовое или 4-х разовое облучение в неделю) фототерапии мы не обнаружили. Анализируя полученные результаты, можно сказать, что длительностиь клинической ремиссии сопоставима с таковой при фотохимиотерапии. Так, при такой же эффективности сроки ремиссии после проведенной фотохимиотерапии, по данным разных авторов (Wolff K., 1990; Koo J., Lebwohl M., 1999), составляют в среднем от 1 года до 2,5 лет.

Рецидив заболевания после фототерапии 311 нм наступил у 10 (14,3%) больных в сроки от 9 месяцев до 1,5 лет. Наши наблюдения показали, что у 6 больных рецидивы псориаза возникли в связи с нервно-эмоциональными нагрузками, у 2 больных – после переохлаждения и обострения очагов хронической инфекции, а у 2 больных причины появления новых высыпаний установлены не были. В контрольной группе рецидив псориаза наступил у 8 (26,7%) больных. При сравнении возникновения рецидивов в основной и контрольной группах можно отметить, что рецидивы после фототерапии 311 нм возникали реже в 1,9 раз реже, чем после широкополосной УФ-терапии, и межрицидивный период в основной группе у всех больных был не менее 9 месяцев, в то же время в контрольной группе рецидив заболевания после лечения наступил у 2 больных через 6 месяцев.

Таким образом, узкополосная фототерапия 311 нм является высокоэффективным методом лечения псориаза, с помощью которого достигается стойкая длительная ремиссия. Существенной разницы в основных показателях фототерапии при проведении методики 3-х разового или 4-х разового облучения в неделю нет. Метод хорошо переносится больными с минимальными побочными явлениями в виде фототоксических реакций.

В литературе мы не нашли исследований по изучению влияния фототерапии 311 нм на клинические и биохимические показатели крови, поэтому одной из задач являлось исследование эритро- , лейкопоэза и обменных процессов у больных псориазом при лечении УФБ-лучами 311 нм. В наших исследованиях никаких статистически достоверных отклонений в показателях гемограммы у больных псориазом не отмечалось. В процессе лечения нами также не выявлено влияния фототерапии УФБ-лучами 311 нм на основные параметры общего клинического анализа крови у больных псориазом.

До лечения достоверных отклонений в биохимических показателях периферической крови больных псориазом, в сравнении со здоровыми людьми отмечено не было, однако у 10% больных выявлялась тенденция к некоторому повышению холестерина. Возможно, это связано с общей тенденцией повышения холестерина в последнее время у большинства населения в молодом возрасте из-за наличия большого количества факторов, приводящих к этому. После проведенного лечения все показатели углеводного, жирового, белкового и ферментативного обменов в сыворотке крови также не отличались от нормы (р>0,05). Таким образом, комплексное исследование гемограммы и основных показателей метаболизма у больных псориазом на фоне фототерапии УФБ-лучами 311 нм показало высокую безопасность данного метода лечения.

Так как данные о механизме действия УФБ-излучения 311 нм противоречивы, особенно об иммуносупрессивном влиянии этого метода, представляется важным проведение иммунологического исследования у 30 больных псориазом до и после фототерапии УФБ лучами спектра 311 нм, включающего иммунофенотипирование клеток периферической крови методом проточной цитофлюорометрии с использованием моноклональных антител к дифференцировочным маркерам и оценку цитокинового статуса иммуноферментным методом. В зависимости от стадии псориаза больные были разделены на 2 группы: 1 – прогрессирующая (n=10), 2 – стационарная (n=20).

При прогрессирующей стадии псориаза дисбаланс иммунорегуляции обусловлен, главным образом, повышенным уровнем Т-хелперов (CD4 кл.), определяющих воспалительную реакцию (65,73,9%), и уменьшением уровня цитотоксических Т-лимфоцитов (19,13,6%). В стационарной стадии отмеченное снижение Т-хелперов (59,64,7%) может быть прогнозом улучшения течения заболевания. Кроме того, и в прогрессирующей, и в стационарной стадии отмечено снижение общего числа Т-лимфоцитов. Таким образом, при разных стадиях псориаза отмечается аутоиммунный тип нарушений иммунорегуляторного звена, характеризующийся достоверным повышением иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4/CD8) в 1,5 – 2 раза за счет преобладания Т-хелперов (CD4 ) и снижения или нормального уровня CD8 -цитотоксических Т-лимфоцитов, сдерживающих иммунный ответ, на фоне снижения общего числа Т-лимфоцитов.

После проведенного лечения фототерапией УФБ-лучами 311 нм отмечена тенденция к нормализации показателей иммунорегуляторного звена клеточного иммунитета (CD4/CD8) у больных псориазом, который приближался к норме во всех группах больных (при клинической ремиссии – 1,5 и при значительном улучшении – 1,47) из-за снижения уровня Т-хелперов и повышения цитотоксических Т-лимфоцитов.

При изучении иммуноглобулинов классов А, М и G у больных псориазом отмечалась некоторая дисглобулинемия, которая проявлялась повышением уровня Ig A (3,80,8 г/л p0,05), при этом иммунолгобулины М и G находились в пределах нормы. После проведенного лечения наметилась тенденция к снижению уровня Ig A (3,10,9 г/л), однако статистически достоверного подтверждения это не получило.

Определяя сывороточные концентрации цитокинов, мы установили повышение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ 1 и ФНОα, стимулирующих воспалительный ответ, иммунорегуляторных цитокинов – ИЛ-2 и ИФНγ, вырабатываемых субпопуляцией СD 4кл (Т-хелперов), опосредующих клеточный тип иммунного ответа, и ИЛ 8 – хемоаттрактанта, стимулирующего миграцию фагоцитов в очаг воспаления. В то же время противовоспалительный цитокин ИЛ 4 находился немного ниже нормы. После фототерапии все показатели цитокинового профиля либо имели тенденцию к нормализации, либо статистически достоверно снижались до нормы р>0,05 по отношению к контролю (См. табл.6).

Таким образом, наши исследования показали, что у больных псориазом имеют место нарушения в клеточном и гуморальном иммунитете в виде увеличения концентрации Ig A, снижения общего количества Т-лимфоцитов, сдвига соотношения Т-хелперов и Т-цитотоксических (супрессоров) с преобладанием Т-хелперов. Стимуляция Т-хелперной активности, вероятно, связана с девиацией цитокинового профиля, что выражалось в повышении практически всех исследуемых цитокинов (за исключением ИЛ-4).
Таблица 6. Динамика показателей цитокинового статуса у больных вульгарным псориазом после лечения (М±m)

Показатели

Вульгарный псориаз (n=20)

До лечения

После лечения


Контрольная

группа (n=10)



Провоспалительные цитокины

ИЛ 1β

47,4±3,8

41,6±2,5

34,3±2,7

ФНОα

45,4±4,4

37,7±3,1*

34,3±2,9

Противовоспалительные цитокины

ИЛ 4

32,6±2,7

36,5±3,2*

37,3±3,5

Иммунорегуляторные цитокины

ИЛ 2

8,7±1,9

5,5±0,9*

5,2±1,1

ИНФγ

38,6±4,2

30,6±4,5*

29,4±5,2

Хемоаттрактант

ИЛ 8

67,5±5,7

45,6±5,4*

43,7±9,7

Под влиянием фототерапии в диапазоне 311 нм происходило уменьшение воспалительной реакции в коже на фоне коррекции иммунного статуса: с одной стороны, снижался уровень цитокинов, с другой – нормализовались или имели тенденцию к нормализации показатели клеточного и гуморального иммунитета, что клинически сопровождалось значительным улучшением или разрешением симптомов заболевания. Все это позволяет заключить, что данный метод оказывает системное иммуномодулирующее действие.

Полученные нами результаты совпадают с данными Walters I.B и соавт. (2003), Piskin G. и соавт. (2004), Serwin A.В. и соавт (2005), но исследователи объясняют снижение уровня цитокинов в крови на фоне фототерапии 311 нм селективным иммуносупрессивным действием этого метода.

Для неинвазивной оценки морфологических изменений в псориатических очагах до и после фототерапии 311 нм 10 пациентам был использован метод ультразвукового дермасканирования. При изучении морфологических изменений в псориатических очагах нами было выявлено усиление эхоплотности верхнего пограничного участка кожи с его расширением и выраженным уплотнением, свидетельствующее о нарушении динамического равновесия структурных процессов в эпидермисе, характерных для псориаза. В верхней трети сосочкового слоя дермы регистрировалась диффузная зона пониженной эхогенности, соответствующая лимфацитарно-гистиоцитарному инфильтрату. В более глубоких слоях дермы, за счет увеличения количества гистамина в межклеточном пространстве при хроническом воспалении, свойственном псориазу, отмечалось изменение нормальной архитектоники, «расплывчатость» структурных единиц. В области базальной мембраны наблюдалась «разрыхленность» эпидермо-дермального сочленения, его фрагментированность. Данные признаки свидетельствовали о повышенной проницаемости и нарушении барьерной функции кожи в очаге поражения (См.: Фото 1).

После проведения курса фототерапии 311 нм с положительным клиническим эффектом наблюдалось значительное изменение УЗ картины: выражено уменьшалась толщина и плотность эпидермиса, появлялись признаки уплотнения базальной мембраны и структуризации эпидермо-дермального сочленения. Отмечалось рассасывание гипоэхогенного участка в верхнем слое дермы, соответствующего нейтрофильно-лимфоцитарному инфильтрату и некоторое усиление эхогенности структур дермы, вызванное усилением микроциркуляции кожи после ультрафиолетового воздействия.

Фото 1. Визуализация ультразвукового дермасканирования. Структурные изменения кожи в очаге псориаза до фототерапии (вульгарная форма, стационарная стадия, разгибательная поверхность пр. предплечья)

Все вышеизложенное позволяет говорить о том, что фототерапия 311 нм способствует восстановлению нормальной морфологической структуры кожи больных псориазом. Это подтверждается не только визуализацией ультраструктурных изменений, но также количественными показателями толщины эпидермиса и объема воспалительного инфильтрата, которые снижаются до нормальных показателей или приближаются к ним. Наши данные совпадают с результатами, полученными Е.А.Василевской (2007), однако автор применяла этот метод исследования морфологических изменений кожи у больных псориазом, получавших фототерапию в диапазоне 308 нм эксимерным лазером.

Следовательно, ультразвуковое сканирование может считаться объективным критерием эффективности фототерапии 311 нм у больных псориазом.



Фото 2. Визуализация ультразвукового дермасканирования. Динамика в структурах кожи очага псориаза (клиническая ремиссия, разгибательная поверхность пр. предплечья) после фототерапии 311 нм.

Таким образом, метод фототерапии УФБ-лучами 311 нм для лечения псориаза и изучение влияния его на иммунный статус больных и морфофункциональное состояние кожи у больных этой патологии показали высокую эффективность, безопасность и патогенетическое обоснование метода.

Выводы

1. Подавляющее большинство наблюдаемых больных – лица молодого и среднего возраста с давностью заболевания более 5 лет, ежегодными обострениями, протекающими с поражением кожного покрова более, чем на 50%. Предшествующая терапия недостаточно эффективна, связана с применением наружных средств и лекарственных препаратов, имеющих побочные эффекты и осложнения.

2. При ультразвуковом дермасканировании очагов поражения у больных псориазом были обнаружены изменения эхоплотности структур эпидермиса и дермы, а также количественные показатели их толщины и объема воспалительного инфильтрата. Фототерапия средневолновым излучением 311 нм способствует восстановлению нормальной морфологической структуры кожи больных, толщины эпидермиса и дермы, уменьшению объема воспалительного инфильтрата, что подтверждается результатами морфометрических исследований, проведенных после лечения.

3. Иммунологические исследования свидетельствуют о системном иммунокорригирующем влиянии фототерапии 311 нм, что подтверждается достоверным снижением уровней провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных псориазом и нормализацией показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета после проведенного лечения.

Метод фототерапии средневолновым излучением узкого спектра 311 нм является высокоэффективным, безопасным и патогенетически обоснованным лечением больных псориазом, позволяющим получить клиническую ремиссию у 88,6% больных, что подтверждено положительной динамикой объективных показателей клинических индексов PASI и ДИКЖ, отсутствием повреждающего действия на эритро-, лейкопоэз и основные виды обмена веществ. Фототерапия 311 нм продляет клиническую ремиссию до 1,5 лет и более у 70% больных псориазом.

Практические рекомендации.


  1. Фототерапия УФБ-лучами узкого спектра излучения в диапазоне 311 нм показана больным вульгарным псориазом в прогрессирующей и стационарной стадии.

  2. Перед началом лечения необходимо обследовать больных для выявления противопоказаний, для чего проводится клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, консультация терапевта, окулиста, эндокринолога, гинеколога (для женщин) и уролога (для мужчин).

  3. Оптимальным фототипом для проведения узкополосной фототерапии 311 нм является II и III фототип (по В.В.Владимирову), т.е. для лечения наиболее подходят пациенты, отвечающие на ультрафиолетовое излучением сначала краснотой, а затем загаром (II фототип) или сразу загаром без красноты (III фототип).

  4. При проведении фототерапии в диапазоне 311 нм предпочтительней методика 4-х разового облучения в неделю (понедельник, вторник, четверг, пятница). Начальные дозы облучения устанавливаются без определения МФД и в зависимости от типа кожи составляют у больных с II типом 0,1 Дж/см2 и 0,2 Дж/см2 – у больных с III типом.

  5. Разовая доза увеличивается при каждой последующей процедуре на 0,1 Дж/см2. Для достижения клинической ремиссии рекомендован курс лечения в среднем не превышающий 30 процедур.

  6. При возникновении явлений фотодерматита лечение может прекращаться до их разрешения, а затем возобновляться, но с разовой дозы, меньшей по сравнению с последней на 0,1 Дж/см2.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Талыбова А.М. Коррекция цитокинового профиля у больных псориазом на фоне фототерапии 311 нм / Владимирова Е.В. // Материалы II-й Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты дерматовенерологии», Москва 2-3 декабря 2010 г. С. 47.

2. Владимиров В.В. Влияние узкополосной фототерапии на пролиферативную активность при псориазе / Олисова О.Ю., Талыбова А.М. // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология». – 2010. – №6. – С. 42-45.

3. Олисова О.Ю. Сравнительная эффективность узкополосной УФБ-терапии 311 нм при псориазе / Владимиров В.В., Смирнов К.В., Талыбова А.М. // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2011. – №1. – С. 36-40.

4. Талыбова А.М. Влияние фототерапии узкого спектра 311 нм на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных псориазом / Владимирова Е.В., Олисова О.Ю., Владимиров В.В. // Клиническая дерматология и венерология. – 2011. – №1. – С.80-82.




  • Провоцирующий фактор
  • Показатель